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Les neutrophiles sont essentiels à la défense de l’hôte contre les infections, mais jouent également un rôle clé dans l’inflammation aiguë et chronique. Le gène PTPN22 (protéine tyrosine phosphatase non réceptrice de type 22) code pour la tyrosine phosphatase spécifique des lymphocytes (Lyp). Un polymorphisme génétique mononucléotidique de PTPN22 rs2476601 (R620W) a été associé à plusieurs maladies auto-immunes, dont la polyarthrite rhumatoïde (PR).
Dans cette étude, nous avons exploré le rôle de Lyp dans la potentialisation de la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS) des neutrophiles induite par le TNF-α, ainsi que dans le développement de l’arthrite, en utilisant de nouveaux inhibiteurs sélectifs de Lyp. Les résultats montrent que les inhibiteurs sélectifs de Lyp (IC-11 et composé 8b) inhibent la potentialisation de la production d’anion superoxyde induite par le TNF-α dans les neutrophiles. Conjointement, le TNF-α induit une augmentation de l’expression de Lyp dans les neutrophiles humains isolés de donneurs sains.
Les inhibiteurs sélectifs de Lyp inhibent les principales voies impliquées dans la potentialisation de la production des ROS, notamment la phosphorylation de p47phox sur la Ser345, la phosphorylation de ERK1/2 et l’activation de Pin1 induites par le TNF-α. De manière intéressante, l’expression de Lyp est augmentée dans les neutrophiles isolés du liquide synovial de patients atteints de PR, et les inhibiteurs de Lyp (IC-11 et composé 8b) empêchent la production excessive des ROS par ces neutrophiles.
De plus, chez la souris, l’IC-11 réduit significativement l’arthrite induite par les anticorps dirigés contre le collagène. Ces résultats montrent que l’expression de Lyp est augmentée dans les neutrophiles inflammatoires, que Lyp est impliquée dans la production excessive de ROS induite par le TNF-α dans les neutrophiles, et que son inhibition protège les souris contre l’arthrite. Ainsi, l’inhibition de Lyp pourrait constituer une stratégie thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde.
