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Renato Monteiro

Glomérulonéphrites & Immunorécepteurs (GLOMI)

Équipe Monteiro / Flamant

Département Néphrologie, Immunologie et Hématologie

 

Responsable(s)

 

Composition de l'équipe

 

Présentation

Les maladies rénales chroniques (MRC) constituent un problème de santé croissant dans le monde entier car elles conduisent à une insuffisance rénale avec des options de traitement jusqu’ici limitées. Environ 10% de la population générale souffre d’insuffisance rénale, dont 5,6% à un stade léger ou modéré, 3,7% à un stade sévère et 0,13% au stade terminal nécessitant une dialyse ou une transplantation en tant que traitement substitutif. MRC peut être causée par des troubles tels que la glomérulonéphrite (GN). Parmi les GN, la néphropathie à IgA (IgAN), la néphrite du lupus (LN) et le syndrome néphrotique idiopathique (INS) sont les principales causes d’insuffisance rénale au stade terminal dans le monde. Comprendre les mécanismes conduisant à IgAN, LN ou INS est crucial pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre équipe est l’un des leaders mondiaux dans le domaine IgAN (www.iigann.com). Nous avons décrit qu’une forme soluble du CD89 (sCD89), un récepteur d’IgA Fc, faisait partie des dépôts d’IgA mésangiale néphritogène et identifié le récepteur de la transferrine 1 (TfR1) comme étant le récepteur mésangial de l’IgA1 dans l’IgAN. Nous avons également montré que le TfR1 se liait à IgA1 de manière physiologique, favorisant ainsi la prolifération des érythroblastes. En physiopathologie des IgAN, le TfR1 est surexprimé sur les cellules mésangiales avec une affinité préférentielle pour l’IgA1 déglycosylée et induit la prolifération de cellules mésangiales via la voie PI3K / Akt et la production de cytokines inflammatoires via la voie MAPK / Erk. Dans d’autres études, nous avons montré que des anomalies de la glycosylation des IgA1, une IgA1 déficiente en galactose (Gd), apparaissent également dans la cirrhose alcoolique (AC), y compris des dépôts d’IgA mésangial avec un développement possible d’IgAN secondaire, indiquant que des facteurs environnementaux communs (tels que translocation bactérienne au niveau de la veine porte) peut influer sur le développement des IgAN. De plus, nous avons développé un nouveau modèle de souris humanisée d’IgAN: les souris alpha1KI-CD89Tg, dans lesquelles sCD89 joue un rôle central dans l’IgAN, induisant la formation de dépôts néphritogènes mésangiaux, la surexpression de mésangial TfR1 et de transglutaminase 2 (TG2). L’ablation du gène TG2 a permis une protection contre la maladie, montrant pour la première fois que TG2 joue un rôle crucial dans le développement des IgAN. Nous avons également étudié les mécanismes impliqués dans la maladie coeliaque et avons montré des similitudes avec l’IgAN. Dans des études en collaboration, nous avons montré une augmentation des complexes d’IgA contenant un peptide de gliadine et une expression apicale de TfR1 sur des entérocytes chez des patients atteints de MC en activité. Cette surexpression pourrait permettre la transcytose rétrograde du peptide gliadine du côté apical au côté bas des entérocytes. De plus, nous avons démontré que la sensibilité au gluten chez la souris entraînait un phénotype CD, associé à une surexpression de TfR1 et TG2, ainsi qu’à une surproduction d’IgA et qu’il exacerbait l’IgAN.

En ce qui concerne notre recherche fondamentale sur l’immunorégulation par les récepteurs Fc (FcR), nous avons montré, dans un consortium étroit avec l’équipe de U. Blank dans l’unité de recherche, que CD89 (FcalphaRI), CD16 (FcgammaRIII) et CD32A (FcgammaRIIA), tous Les récepteurs contenant des motifs d’activation immunorécepteurs à base de tyrosine (ITAM) sont des molécules de commutation pouvant induire soit une inhibition, soit une activation cellulaire, en fonction de la configuration de leur ligand (mono / divalent versus multivalent) conduisant à une inhibition (ITAMi) ou à une activation (ITAMa), respectivement. Le ciblage du CD89 a inhibé l’apparition d’inflammation dans les poumons, les articulations et les reins. Les IgIV induisent également une inhibition médiée par ITAMi par CD16A et CD32A pour IVIgG ou par CD89 pour IVIgA. D’autre part, nous avons montré que E. Coli est capable de se lier directement au CD16 et d’induire une inhibition de la phagocytose médiée par ITAMi, permettant ainsi à E. coli de s’échapper du système immunitaire. Nos études récentes ont montré que CD89 est un récepteur inné des bactéries qui protège de la sepsie par la voie de signalisation ITAMa.

Nos études comprennent 5 work-packages:

WP1. Comprendre la physiopathologie d’IgAN:

  1. Déterminer le rôle de la transglutaminase 2 dans les IgAN et
  2. Caractériser l’axe intestin-rein dans IgAN;

WP2. Identification des auto-anticorps dans le syndrome néphrotique idiopathique;

WP3. Src kinases en tant que biomarqueurs pronostiques chez les GN auto-immunes:

  1. Établir des effecteurs Fyn (SHP-1S591 et PKC-α phosphorylés) comme biomarqueurs pronostiques pour le gène auto-immunitaire GN et
  2. Identifier de nouveaux marqueurs pronostiques spécifiques pour la sévérité GN.

WP4. Nouvelles approches thérapeutiques pour la GN qui sont actuellement développées en ciblant les immunorécepteurs en tant que nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires en collaboration avec un spin-off Inatherys (www.inatherys.com).

WP5. Études sur l’hypertension et la toxicité rénale induite par le lithium.

Les forces de l’équipe sont:

  1. Forte interaction avec les hôpitaux Bichat et Robert Debré (Néphrologie, Physiologie, Immunologie).
  2. Biobanques disponibles: 5 cohortes de patients différentes (Nephrotest, purpura Henoch-Schönlein, cohortes INS-nephrochain, GN Bichat et MicrobIgAN).
  3. Modèles murins de maladies rénales (modèle humanisé pour IgAN, souris transgéniques, KO), cellules primaires dérivées du rein (cellules mésangiales, podocytes…).
  4. Un partenaire actif de INFLAMEX Labex.
 

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