Monocytes de sujet sain Monocytes de patient cirrhotique
Formation de vésicules de LAP (en rouge et vert) incorporant les IgG (en gris) dans les monocytes de patients cirrhotiques mais pas dans ceux de sujets sains .
La cirrhose constitue le stade terminal des maladies du foie. Elle est secondaire à une agression chronique qu’elle soit d’origine alcoolique, virale ou métabolique. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. A terme, elle aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation. L’ inflammation joue un rôle majeur au cours de l’histoire naturelle de la cirrhose et favorise également la survenue de complications telles que l’« Acute on Chronic Liver Failure » (ACLF), une défaillance multi-organe associée à une mortalité élevée.
Un travail collaboratif entre les équipes de Sophie Lotersztajn, Renato Monteiro, Loredana Saveanu, les services d’anesthésie-réanimation et d’hépatologie de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Necker Enfants Malades a permis de mettre en évidence qu’une nouvelle voie anti-inflammatoire appelée « Phagocytose Associée au LC3 (LAP) » pourrait constituer une cible pour de nouvelles approches thérapeutiques visant à lutter contre la fibrose hépatique et l’inflammation systémique, source de nombreuses complications de la cirrhose. Leurs travaux, menés sur des cultures ex-vivo de monocytes de patients et des modèles murins de la maladie, identifient en effet la LAP comme une voie qui freine l’inflammation systémique et hépatique, et permet de limiter la progression de la fibrose. Ce mécanisme anti-inflammatoire est activé par des IgG non complexées circulantes qui lient des récepteurs spécifiques des immunoglobulines, les récepteurs FcγRIIA. L’activation de la LAP, déjà présente aux stades précoces de fibrose hépatique, persiste au stade de cirrhose mais disparaît lorsque la maladie évolue vers l’ACLF. Elle peut néammoins être restaurée lorsque les monocytes des patients atteints d’ACLF sont exposés à des fragments d’IgG non complexés. Ces résultats suggèrent qu’une stimulation de la LAP pourrait constituer une piste thérapeutique intéréssante pour prévenir l’évolution de la maladie et la survenue de complications telles que l’ACLF.
Source: JH Wan, E Weiss, S Ben Mkaddem et al. LC3-associated phagocytosis in myeloid cells is a gatekeeper against inflammation via inhibitory ITAM signaling during cirrhosis.
Science Translational Medicine 2020.