Les voies de signalisation intracellulaires contrôlées par le TNFa jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) en favorisant les fonctions inflammatoires des phagocytes telles que la libération des cytokines et la production des formes réactives de l’oxygène (ROS) par la NADPH oxydase NOX2.

En revanche, l’interleukine-10 (IL-10), une puissante cytokine anti-inflammatoire, inhibe l’activation des phagocytes, ce qui fait de l’IL-10 un candidat thérapeutique intéressant. Cependant, pour des raisons qui restent inconnues, les thérapies basées sur l’IL-10 n’ont montré que peu d’efficacité chez les patients atteints de maladies inflammatoires.

Notre étude révèle que le TNFα entrave la signalisation de l’IL-10 dans les monocytes humains prolongeant ainsi l’inflammation. D’un point de vue mécanistique,  nous avons démontré que le TNFα inhibe l’activation de STAT3 induite par l’IL-10 en activant la phosphatase SHP1 par l’intermédiaire de l’axe  NOX2-ROS-Lyn. L’inhibition de STAT3 par le TNFa se traduit par la diminution de l’expression de SOCS3, un facteur anti-inflammatoire majeur induit par l’IL-10.

De plus, le DPI, un inhibiteur de NOX2, lève l’effet inhibiteur du TNFa sur la signalisation de l’IL-10 et le H₂O₂, une molécule générée par NOX2 reproduit cet effet inhibiteur du TNFa. Finalement, in vivo, l’inhibition pharmacologique de SHP-1 protège les souris contre l’arthrite induite par les anticorps anti-collagène.

Ces résultats pourraient expliquer la faible efficacité des thérapies basées sur l’IL-10 chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques telles que la PR et les MICI et suggèrent que les anti-TNFa et les inhibiteurs de SHP1/2 pourraient améliorer l’utilisation thérapeutique de l’IL-10.