Une étude dirigée par L. Saveanu vient d’être publiée dans Nature Communications

Découverte de nouveaux acteurs dans l’activation des Lymphocytes T

Dans la défense de l’organisme contre les virus ou le développement tumoral, les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle majeur. L’activation des lymphocytes T requiert la reconnaissance par leur récepteur (TCR) des antigènes sous forme de peptides présentés à la surface de cellules infectées ou de cellules tumorales. Ces peptides sont présentés par les molécules du complexe majeur de histocompatibilité de classe I (CMH-I). L’interaction entre le TCR et le complexe CMH-I/peptide antigénique va déclencher une cascade complexe de signalisation en aval du TCR responsable de l’activation de la cellule T. La force et la durée de cette cascade de signalisation peuvent être modulées par plusieurs mécanismes, y compris l’endocytose du TCR, qui était jusqu’ici considérée comme l’étape finale de la signalisation TCR.
Une étude collaborative entre l’équipe de Loredana Saveanu et Sophie Lotersztajn de notre centre, l’Institut Curie et l’Institut Necker Enfants Malades démontre que l’endocytose du TCR lui permet d’y poursuivre sa signalisation. Cette signalisation endosomale semble particulièrement importante pour les complexes CMH-I contenant des peptides de faible affinité. Leurs travaux ont démontré que la chaîne CD3ζ du TCR est internalisée par un mécanisme d’endocytose dépendant de la clathrine et la dynamine 2. Une fois internalisée, la chaîne CD3ζ est dirigée vers des vésicules intracellulaires par les protéines IRAP (Insulin Responsive AminoPeptidase), Syntaxine 6 (Stx6) et Rab4. Après l’activation des lymphocytes T, la chaîne CD3ζ recrute de molécules de signalisation, telles que la kinase ZAP-70 au niveau des vésicules IRAP/ Stx6. L’inactivation du gène codant pour IRAP entraîne une réduction significative de la chaîne CD3ζ intracellulaire et de la signalisation en aval du TCR. De plus, ces défauts de signalisation du TCR rendent les souris invalidées pour IRAP spécifiquement dans les cellules T incapables de générer une réponse T polyclonale anti-tumorale efficace. Ces travaux démontrent pour la première fois que le TCR est capable d’engager de signaux d’activation de la cellule T non seulement au niveau de la membrane plasmique, mais aussi à partir des plateformes de signalisation endosomales. Cette nouvelle fonction du TCR orchestrée notamment par IRAP pourrait être exploitée pour moduler l’activation des cellules T, en particulier dans les protocoles d’immunothérapie à base de cellules T.

Légende de la Figure :
Recrutement des vésicules, identifiées ici par le marquage d’IRAP, à la synapse immune formée entre les cellules T et les cellules dendritiques de souris (DC). La synapse immune est visualisée par l’intégrine LFA-1.