Pharmacodynamique du récepteur de type 1 aux orexines (OX1R) dans des modèles de cellules cancéreuses coliques : la double nature des antagonistes résultant de la dissociation partielle de la protéine Gq.

Les orexines ont de nombreux effets biologiques au niveau des systèmes nerveux central et périphérique. Leur principal effet est la régulation des cycles veille-sommeil. Des antagonistes qui bloquent la voie canonique calcique impliquant la protéine Gq ont été développés pour lutter contre l’insomnie. Dans de nombreux modèles de cellules cancéreuses digestives le récepteur aux orexines de type 1, OX1R est exprimé. Dans ces cellules, les orexines et de façon surprenante leurs antagonistes ont des effets pro-apoptotiques et antitumoraux via l’activation de ce récepteur couplé aux protéines G.

Nous avons étudié l’internalisation du récepteur OX1R par cytométrie en flux et en images (ImageStream) et voulu comprendre comment les antagonistes pouvaient bloquer la voie calcique tout en activant la voie apoptotique par BRET et simulation de dynamique moléculaire. Nos résultats indiquent clairement que l’orexine-A et les antagonsistes ont des comportements différents quant à la régulation de l’expression d’OX1R à la surface cellulaire. De plus, nous avons montré que les antagonistes étaient capables d’activer partiellement la protéine Gq conduisant ainsi à leur propriétés anti-tumorales.