Introduction : L’autophagie est un processus de dégradation cellulaire ayant un rôle protecteur dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer, mais délétère dans les cellules étoilées du foie. Le rôle de l’autophagie dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie (LSECs) dans les maladies chroniques du foie, et en particulier dans la NASH, n’est pas connu. Notre objectif était d’étudier l’implication potentielle de l’autophagie dans les LSECs dans la NASH.
Méthodes : Nous avons analysé par microscopie électronique des biopsies hépatiques de patients pour quantifier le nombre de vacuoles d’autophagie dans les LSECs. Nous avons déterminé les conséquences du défaut d’autophagie sur (a) le phénotype des LSECs, en utilisant des LSECs primaires et des lignées de LSECs, et (b) sur les stades précoces de la NASH et les stades avancés de la fibrose hépatique, en utilisant des souris transgéniques déficientes en autophagie spécifiquement dans leur endothélium et nourries avec un régime riche en matières grasses ou traitées au tétrachlorure de carbone.
Résultats : Les malades atteints de NASH avaient 2 fois moins de vacuoles d’autophagie dans leurs LSECs que les patients ayant une stéatose simple ou un foie histologiquement normal. Les LSECs isolées de souris déficientes en autophagie sur-exprimaient des gènes inflammatoires. Dans les lignées de LSECs, le défaut d’autophagie induisait une surexpression des protéines inflammatoires (CCL2, CCL5, IL-6, VCAM-1), l’expression de marqueurs de transition endothélio-mésenchymateuse (α-SMA, Tgf-β1, Collagen-1α2), et activait l’apoptose (Caspase-3 clivée).
Comparativement aux souris témoins, les souris déficientes en autophagie dans leur endothélium et soumises à un régime gras avaient plus fréquemment un aspect macroscopique nodulaire du foie, une surexpression hépatique de marqueurs inflammatoire (Ccl2, Ccl5, Cd68, VCAM-1), une augmentation de l’apoptose hépatocytaire (Caspase-3 clivée) et de la fibrose hépatique. Les souris déficientes en autophagie dans leur endothélium et traitées au tétrachlorure de carbone avaient plus de fibrose hépatique.
Conclusion : Il existe un défaut d’autophagie dans les LSECs chez les malades atteints de NASH. Le défaut d’autophagie dans les LSECs favorise le développement de l’inflammation, de l’apoptose et de la fibrose hépatique aux stades précoces de la NASH et favorise également les stades avancés de la fibrose hépatique.