L’équipe Ogier-Denis/Hugot qui travaille sur l’inflammation intestinale du CRI vient de publier un article dans EMBO concernant le rôle pro inflammatoire de la protéine AGR2 dans la maladie de démontrée par le CRI
Control of anterior GRadient 2 (AGR2) dimerization links endoplasmic reticulum proteostasis to inflammation
Marion Maurel, Joanna Obacz, Tony Avril, Yong‐Ping Ding, Olga Papadodima, Xavier Treton, Fanny Daniel, Eleftherios Pilalis, Johanna Hörberg, Wenyang Hou, Marie‐Claude Beauchamp, Julien Tourneur‐Marsille, Dominique Cazals‐Hatem, Lucia Sommerova, Afshin Samali, Jan Tavernier, Roman Hrstka, Aurélien Dupont, Delphine Fessart, Frédéric Delom, Martin E Fernandez‐Zapico, Gregor Jansen, Leif A Eriksson, David Y Thomas, Loydie Jerome‐Majewska, Ted Hupp, Aristotelis Chatziioannou, Eric Chevet, Eric Ogier‐Denis
EMBO Molecular Medicine (2019) e10120DOI 10.15252/emmm.201810120 | Published online 30.04.2019
Résumé
Antérior-gradient 2 (AGR2) est une protéine dimérique de la famille des protéines disulfides isomérases impliquée dans la régulation du contrôle de qualité des protéines au sein du réticulum endoplasmique (RE). La délétion d’AGR2 chez la souris induit une inflammation intestinale spontanée et favorise le développement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Bien que les effets biologiques soient bien établis, les mécanismes moléculaires de la fonction d’AGR2 vis-à-vis de l’inflammation restent peu connus. En utilisant une approche originale d’interaction protéine-protéine (ERMIT : ER Mammalian protein-protein Interaction Trap) pour identifier des régulateurs cellulaires de la dimérisation d’AGR2, nous identifions des inducteurs (comme TMED2) et des inhibiteurs de cette dimérisation. La modulation de la formation du dimère d’AGR2 en inhibant ou activant le processus, conduit à un phénotype pro-inflammatoire par respectivement un processus dépendant de l’autophagie et par la sécrétion pathologique d’AGR2. Nous montrons que les modulateurs de la dimérisation d’AGR2 sont sélectivement dérégulés chez les patients atteints de la maladie de Crohn et corrèlent avec la sévérité de la maladie. Cette étude dévoile les mécanismes d’action d’AGR2 dans le réticulum endoplasmique et sur la régulation de sa dimérisation. La dérégulation de la formation du dimère provoque la sécrétion d’AGR2 et conduit à l’inflammation. AGR2 se comporterait comme une chemiokine pro-inflammatoire faisant le pont entre l’épithélium intestinal (source d’AGR2) et le système immunitaire sous-jacent. Ce travail permet de considérer AGR2 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la maladie de Crohn.
Abstract
Anterior gradient 2 (AGR2) is a dimeric protein disulfide isomerase family member involved in the regulation of protein quality control in the endoplasmic reticulum (ER). Mouse AGR2 deletion spontaneously increases intestinal inflammation and promotes the development of inflammatory bowel disease (IBD). Although these biological effects are well established, the underlying molecular mechanisms of AGR2 function toward inflammation remain poorly defined. Here, using an original protein–protein interaction screen (ERMIT) to identify cellular regulators of AGR2 dimerization, we unveiled specific enhancers, including TMED2, and inhibitors of AGR2 dimerization, that control AGR2 functions. We demonstrate that modulation of AGR2 dimer formation, whether enhancing or inhibiting the process, yields pro‐inflammatory phenotypes, through either autophagy‐dependent processes or secretion of AGR2, respectively. We also demonstrate that in IBD and specifically in patients with Crohn’s disease, the levels of AGR2 dimerization modulators are selectively deregulated, and this correlates with severity of disease. This study provides molecular insights into the anterior gradient 2 (AGR2) mode of action in the endoplasmic reticulum (ER) with an emphasis on the regulation of AGR2 dimers. Dysregulation of AGR2 dimer formation promotes the secretion of AGR2 monomers and leads to inflammation. The latter will act like a pro-inflammatory chemokine making up a bridge between the intestinal epithelium (source of AGR2) and the underlying immune system. Overall, these data allow to consider AGR2 as a new potential target for Crohn’s disease..
