DAN LIU
Titre : Rôle et régulation de la NADPH oxydase 1 dans l’inflammation intestinale
Date de la thèse : 30-06-2021
Résumé :
Les NADPH oxydases (ou NOX) sont une famille unique d’enzymes dédiées à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). NOX1, principalement exprimée dans les cellules épithéliales du côlon, joue un rôle majeur dans l’immunité et l’inflammation de muqueuse intestinale. C’est une enzyme à plusieurs composants composés des protéines transmembranaires, NOX1 et p22PHOX, et des protéines cytosoliques, NOXO1, NOXA1 et Rac1. Cependant, le dysfonctionnement de NOX1 pourrait être lié à des situations pathologiques du côlon telles que les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). Les mécanismes exacts par lesquels NOX1 affecte l’immunité et l’inflammation des muqueuses, ainsi que sa régulation dans les conditions inflammatoires, ne sont toujours pas clairs.
Dans ce contexte, les objectifs de ma thèse étaient : 1) de décrypter les mécanismes par lesquels NOX1 contribue à l’immunité et à l’inflammation des muqueuses 2) d’identifier de nouveaux régulateurs de NOX1 dans les conditions inflammatoires.
Mon premier travail révèle que les ROS dérivés de NOX1 entraînent l’expression de la lipocaline-2 bactériostatique (LCN-2) dans les cellules épithéliales coliques co-stimulées par le TNF-α et l’IL-17, et que les mécanismes sous-jacents impliquent un p38MAPK-JNK/NOXO1 axe /IkBζ. De plus, la production de LCN-2 et les dommages au côlon ont diminué chez les souris déficientes en NOX1 pendant la colite induite par le TNBS. Enfin, les analyses de biopsies de patients atteints de la maladie de Crohn ont montré une augmentation de l’activation de JNK1/2 et de l’expression de NOXO1 et LCN-2. Par conséquent, NOX1 pourrait jouer un rôle clé dans l’immunité et l’inflammation des muqueuses en contrôlant l’expression de LCN-2. (Mucosal Immunology, répertorié comme co-premier auteur).
Mon deuxième travail a identifié que la protéine kinase CK2, en tant que nouveau régulateur de NOX1, limite l’activité de NOX1 via la liaison et la phosphorylation de NOXO1 dans les cellules épithéliales coliques et diminue la colite expérimentale. La perte d’activité de CK2 au cours de la colite aiguë entraîne une production excessive de ROS, contribuant à la pathogenèse. Par conséquent, CK2 agit comme un frein moléculaire pour contrôler l’activation de NOX1 et cette perte de ce frein pendant la colite aiguë peut entraîner une production excessive de ROS contribuant à la pathogenèse. (Soumis, premier auteur)
Ensemble, nos données ont découvert une nouvelle fonction des ROS dérivés de NOX1 dans le contrôle de l’expression de LCN-2 et identifié CK2 comme un nouveau régulateur négatif de l’activité de NOX1 dans des situations inflammatoires. De plus, une dérégulation de ces processus peut contribuer à des situations pathologiques. Les stratégies visant à atténuer l’activité de NOX1 ou à activer CK2 pourraient être de nouvelles approches thérapeutiques dans les MII.
Composition du jury :
Dr. Frédéric Barreau CR, HDR, Université Toulouse Rapporteur
Pr. Herve Kovacic PU, Université Aix-Marseille Rapporteur
Dr. Corinne Dupuy DR, Université Paris-Saclay Examinatrice
Dr. Mariano A. Ostuni PU, Université de Paris Examinateur
Dr. Pham My-Chan DANG DR, Université de Paris Directrice de thèse.
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DAN LIU - Rôle et régulation de la NADPH oxydase 1 dans l'inflammation intestinale
DAN LIU
Titre : Rôle et régulation de la NADPH oxydase 1 dans l’inflammation intestinale
Date de la thèse : 30-06-2021
Résumé :
Les NADPH oxydases (ou NOX) sont une famille unique d’enzymes dédiées à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). NOX1, principalement exprimée dans les cellules épithéliales du côlon, joue un rôle majeur dans l’immunité et l’inflammation de muqueuse intestinale. C’est une enzyme à plusieurs composants composés des protéines transmembranaires, NOX1 et p22PHOX, et des protéines cytosoliques, NOXO1, NOXA1 et Rac1. Cependant, le dysfonctionnement de NOX1 pourrait être lié à des situations pathologiques du côlon telles que les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). Les mécanismes exacts par lesquels NOX1 affecte l’immunité et l’inflammation des muqueuses, ainsi que sa régulation dans les conditions inflammatoires, ne sont toujours pas clairs.
Dans ce contexte, les objectifs de ma thèse étaient : 1) de décrypter les mécanismes par lesquels NOX1 contribue à l’immunité et à l’inflammation des muqueuses 2) d’identifier de nouveaux régulateurs de NOX1 dans les conditions inflammatoires.
Mon premier travail révèle que les ROS dérivés de NOX1 entraînent l’expression de la lipocaline-2 bactériostatique (LCN-2) dans les cellules épithéliales coliques co-stimulées par le TNF-α et l’IL-17, et que les mécanismes sous-jacents impliquent un p38MAPK-JNK/NOXO1 axe /IkBζ. De plus, la production de LCN-2 et les dommages au côlon ont diminué chez les souris déficientes en NOX1 pendant la colite induite par le TNBS. Enfin, les analyses de biopsies de patients atteints de la maladie de Crohn ont montré une augmentation de l’activation de JNK1/2 et de l’expression de NOXO1 et LCN-2. Par conséquent, NOX1 pourrait jouer un rôle clé dans l’immunité et l’inflammation des muqueuses en contrôlant l’expression de LCN-2. (Mucosal Immunology, répertorié comme co-premier auteur).
Mon deuxième travail a identifié que la protéine kinase CK2, en tant que nouveau régulateur de NOX1, limite l’activité de NOX1 via la liaison et la phosphorylation de NOXO1 dans les cellules épithéliales coliques et diminue la colite expérimentale. La perte d’activité de CK2 au cours de la colite aiguë entraîne une production excessive de ROS, contribuant à la pathogenèse. Par conséquent, CK2 agit comme un frein moléculaire pour contrôler l’activation de NOX1 et cette perte de ce frein pendant la colite aiguë peut entraîner une production excessive de ROS contribuant à la pathogenèse. (Soumis, premier auteur)
Ensemble, nos données ont découvert une nouvelle fonction des ROS dérivés de NOX1 dans le contrôle de l’expression de LCN-2 et identifié CK2 comme un nouveau régulateur négatif de l’activité de NOX1 dans des situations inflammatoires. De plus, une dérégulation de ces processus peut contribuer à des situations pathologiques. Les stratégies visant à atténuer l’activité de NOX1 ou à activer CK2 pourraient être de nouvelles approches thérapeutiques dans les MII.Composition du jury :
Dr. Frédéric Barreau CR, HDR, Université Toulouse Rapporteur
Pr. Herve Kovacic PU, Université Aix-Marseille Rapporteur
Dr. Corinne Dupuy DR, Université Paris-Saclay Examinatrice
Dr. Mariano A. Ostuni PU, Université de Paris Examinateur
Dr. Pham My-Chan DANG DR, Université de Paris Directrice de thèse.