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teams van beers

Laboratoire des biomarqueurs en imagerie (LBI)

Équipe Van Beers

Département Hepato‐gastroenterologie

 

Responsable(s)

 

Composition de l'équipe

 

Présentation

Laboratoire des biomarqueurs en imagerie, LBI

L’équipe mène une recherche de transfert en imagerie médicale visant à développer et valider de nouveaux biomarqueurs en imagerie dans l’inflammation, la fibrose et le cancer. Cette recherche s’étend du domaine fondamental en imagerie biomédicale à la recherche préclinique et clinique concernant les pathologies hépatiques et abdominales.

La recherche méthodologique concerne surtout l’imagerie rapide, fonctionnelle et quantitative en imagerie par résonance magnétique (IRM de diffusion, perfusion, élastographie, susceptibilité, relaxométrie) et en échographie, ainsi que l’étude de nouveaux traceurs pour l’imagerie cellulaire. Ces développements sont d’abord validés par une recherche expérimentale sur fantômes, tranches tissulaires et dans le petit animal, puis sont transférés à l’imagerie clinique.

Le laboratoire fait partie du réseau d’infrastructure de recherche en imagerie « France Life Imaging » dont Philippe Garteiser est le coordonnateur du Hub Paris Centre, ainsi que du programme « Imageries du Vivant » de l’Université de Paris. Le laboratoire LBI est une des deux équipes constituantes de la plateforme d’imagerie préclinique FRIM (fédération de recherche en imagerie multimodale, UMS34).

Principaux projets de recherche

Imagerie de l’inflammation hépatique dans les maladies métaboliques

L’évaluation non-invasive de l’inflammation et de la souffrance hépatocytaire est un objectif important dans le diagnostic de la stéatohépatite non-alcoolique ou NASH. Le projet de recherche hospitalo-universitaire (« RHU QUID-NASH ») que nous menons avec d’autres partenaires académiques et industriels vise à évaluer de nouvelles méthodes de diagnostic non invasif de NASH dans des modèles murins de stéatohépatite et dans une cohorte de 600 patients diabétiques avec stéatose hépatique. Nous développons une approche de biopsie hépatique virtuelle à partir de l’intégration de données multi-omiques, et notamment de données quantitatives d’échographie ultrarapide et d’IRM multiparamétrique incluant la mesure des propriétés visco-élastiques multi-fréquentielles, des taux de relaxation R1 et R2* et de la composition en lipides. Récemment, nous avons démarré une étude sur la dispersion fréquentielle du coefficient de diffusion de l’eau dans les tissus (ANR « Stedi-NASH »). Cette méthode permet de sonder la diffusion dans le tissu hépatique à des échelles spatiales précises pour évaluer la taille des hépatocytes et caractériser leur contenu cytoplasmique.

Cartes paramétriques de stéatose (gauche) et de rigidité hépatique (droite) sur deux patients atteints de stéatose simple (en haut, S1A1F1 à l’histologie) et de stéatose additionnée d’une inflammation et d’une fibrose avancées (en bas, S2A3F3 à l’histologie).

 

Imagerie des forces dans le cancer hépatique 

Pour fournir une caractérisation avancée des propriétés mécaniques des tumeurs, il est possible de mesurer l’élasticité apparente à différents niveaux de pré-compression. Nous mesurons les propriétés biomécaniques des tissus sous compression en élastographie par résonance magnétique dans le but d’évaluer la pression interstitielle et la contrainte solide au sein des tumeurs, deux paramètres influençant l’efficacité de traitements ciblés (projet européen H2020 « FORCE »).

Cartes d’élasticité sous différents niveaux de compression d’un hépatocarcinome humain xénogreffé chez la souris, montrant une augmentation de l’élasticité apparente sous compression (Pagé G et al. J Magn Reson Imaging 2019, Pagé G et al. Cancers 2021)

 

IRM fonctionnelle hépatique avec agents de contraste

Pharmacocinétique d’agents hépatobiliaires par imagerie

L’IRM hépatique avec injection d’agents de contraste hépatobiliaires (Gd-EOB-DTPA, Primovist) et modélisation pharmacocinétique permet d’évaluer la captation hépatocytaire, l’excrétion biliaire et le reflux vers les sinusoïdes. Ces agents hépatobiliaires (comme beaucoup d’autres médicaments) traversent les membranes hépatocytaires grâce à des transporteurs (OATPs, MRP2 et MRP3), créant des gradients de concentrations entre le compartiment extracellulaire, les hépatocytes et le compartiment biliaire.

La captation hépatocytaire des agents de contraste hépatobiliaires (Gd-EOB-DTPA) est assurée par les transporteurs hépatocytaires de type OATP, leur excrétion biliaire se fait par les MRP2 et le reflux vers les sinusoïdes se fait par MRP3. La quantité et la fonction de ces transporteurs sont modifiées dans les maladies hépatiques chroniques (Van Beers BE et al. J Hepatol 2012)

Dans le laboratoire, nous mesurons ces paramètres pharmacocinétiques dans des modèles murins ainsi que chez des patients atteints de maladies hépatiques chroniques. En effet, l’imagerie du foie permet de mettre en évidence une modification des paramètres pharmacocinétiques liée à une altération de la quantité et de l’expression des OATPs, MRP2 et MRP3.

 

Cartes paramétriques en IRM rehaussée avec un agent de contraste hépatobiliaire, montrant des modifications des paramètres de transport hépatocytaires chez un patient ayant une cirrhose hépatique (2ème rangée) par rapport à un patient sans fibrose hépatique (1ère rangée) (Ronot M, Joly F, Van Beers BE in Seiberlich N et al. Quantitative magnetic resonance imaging, Elsevier 2020)

 

Agents macrophagiques dans la fibrogenèse

La dynamique de la fibrogenèse et de la fibrolyse a été peu étudiée en imagerie biomédicale. En couplant des séquences dédiées d’acquisition en IRM avec l’utilisation de nanoparticules d’oxyde de fer (USPIO), nous observons les différentes populations de macrophages impliquées dans ce processus dynamique en fonction de leur capacité endocytaire.

Les mesures des taux de relaxation R2 (a), R2* (b), R2’ (c) et de susceptibilité magnétique (d) montrent des paramètres IRM plus élevés dans les macrophages pro-inflammatoires de type M1 que dans les macrophages M0 et M2, correspondant à une concentration en USPIO plus importante dans les macrophages pro-inflammatoires, ce qui est confirmé en immunofluorescence (panneaux à droite) (Khaled W et al. J Magn Reson Imaging 2019)

 

IRM dans la cirrhose hépatique et de l’hypertension portale

L’évaluation de la sévérité de la cirrhose et de l’hypertension portale repose classiquement sur la mesure du gradient de pression veineuse hépatique. Nous avons observé que l’élastographie par résonance magnétique permettait une évaluation non-invasive du degré d’hypertension portale (Ronot M et al. Eur Radiol 2014). Nous visons à améliorer ces résultats en intégrant les données d’élastographie, de radiomique et les données biologiques de microvésicules circulantes (projet IFB : bioinformatique intégrative).

Cartes paramétriques montrant une augmentation progressive du module de cisaillement hépatique et splénique en fonction du degré d’hypertension portale (A et C : gradient de pression veineuse hépatique < 10 mm Hg ; B et E : gradient de pression entre 10 et 11 mm Hg ; C et F : gradient de pression > 11 mm Hg) (Van Beers BE et al. Semin Liv Dis 2017) 

 

IRM quantitative du pancréas dans l’obésité

La mesure des propriétés mécaniques, de la quantité de graisse et du taux de relaxation R2* nous ont permis d’évaluer les caractéristiques histopathologiques du tissu pancréatique dans l’obésité et de les suivre après traitement par chirurgie bariatrique. Nous développons une approche similaire dans le projet ANR « PAIR-pancréas » pour dépister les lésions pancréatiques précancéreuses associées au syndrome métabolique.

Elasticité (gauche), quantité de graisse (milieu) et taux de relaxation R2* (droite) dans le pancréas de rats contrôles, de rats obèses et de rats obèses après chirurgie bariatrique. L’obésité induit une augmentation des paramètres IRM. Cette augmentation est atténuée à la suite d’une chirurgie bariatrique. L’analyse histologique du tissu pancréatique confirme ces observations IRM (Rebours V, Garteiser P et al. Sci Rep 2018)

 

IRM quantitative de l’inflammation et de la fibrose intestinales

Dans la colite radique chez le rat, nous observons qu’une combinaison de paramètres IRM comprenant des mesures d’intensité du signal, perfusion, diffusion et transfert d’aimantation permet d’évaluer l’inflammation et la fibrose de la paroi colique, ce qui peut avoir des implications thérapeutiques (Zappa M et al. NMR Biomed 2018).

 

Méthodes avancées pour l’analyse des données IRM

L’équipe est également impliquée dans l’extraction de données quantitatives à partir d’images IRM ou de cartes paramétriques issues d’examens IRM, avec un focus particulier sur les approches radiomiques et non supervisées. De plus, l’intégration de cette quantité croissante de données pose de nouveaux défis pour l’analyse statistique. Nous développons des approches innovantes pour les problèmes tels que la réduction de dimensionnalité, notamment au moyen d’approches multi-blocs régularisées.

 

Nous recrutons des chercheurs. Si vous souhaitez rejoindre notre équipe de recherche comme post-doctorant, doctorant ou étudiant en maser, veuillez nous contacter: [mailto:bernard.van-beers@inserm.fr]

 

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