Responsable(s)

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  Saveanu Loredana

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  Guermonprez Pierre

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Présentation

Présentation de l’antigène par les cellules dendritiques aux cellules T

Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules sentinelles du système immunitaire. Les DCs présentent des antigènes et régulent l’activation des lymphocytes T qui ensuite reconnaissent et éliminent les cellules infectées ou cancéreuses. Par conséquent, la compréhension de la biologie de l’activation des cellules T par les DCs est cruciale pour le développement de vaccins et des nouvelles immunothérapies. En outre, une régulation inappropriée de l’activation des lymphocytes T par les DCs favorise le développement de maladies inflammatoires chroniques et de l’auto-immunité. Notre équipe étudie les mécanismes qui permettent l’activation des cellules T par les DCs. Nous mettons en œuvre des approches multi-échelles et multidisciplinaires pour aborder 3 thèmes de recherche.

1- Ontogenèse et dynamique des populations des DCsÀ l’homéostasie, les populations de DCs sont continuellement renouvelées à partir de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. La dynamique de la population de DCs influe sur les réponses immunitaires. Notre objectif est de comprendre: i) les processus ontogénétiques permettant la production de divers sous-types de DCs (classiques et inflammatoires) et sa régulation pendant le cancer; ii) comment les DCs infiltrent les tumeurs solides. Ce projet met en œuvre des technologies modernes telles que le RNAseq unicellulaire, ainsi que des modèles de souris humanisées. En nous appuyant sur une meilleure compréhension des populations de DCs, nous concevons et évaluons des interventions thérapeutiques visant à accroître l’infiltration de DCs dans les tumeurs solides afin de stimuler l’immunité anti-tumorale.

2- Présentation croisée / présentation antigénique par CMHI / II. Dans la plupart des cas, l’induction de cellules T spécifiques à un antigène repose sur la phagocytose d’antigènes sous forme de particules par les DCs. Ceci est très important pour les antigènes tumoraux internalisés ensemble avec les débris de cellules cancéreuses. La dynamique des phagosomes contenant l’antigène est contrôlée par leurs interactions avec de multiples types d’endosomes (précoces, de stockage, tardifs et lysosomes). Ces interactions contrôlent finalement la formation et la présentation de peptides antigéniques par les complexes de CMH I et II. Nous étudions comment les protéines associées aux phagosomes contrôlent la dynamique des phagosomes et la présentation de l’antigène par CMHI / II aux lymphocytes T par les sous-types de DCs. Nous développons un criblage génétique non biaisé utilisant CRISPR-Cas9 et des approches basées sur des hypothèses (GTPases de Rab et PI3Kinases) pour aborder les mécanismes moléculaires de la présentation de l’antigène par les DCs.

3- Activation, devenir et fonction des lymphocytes T. La reconnaissance du complexe CMH-peptide par le récepteur des cellules T (TCR) conduit à la formation de la synapse immunitaire. Nous cherchons à comprendre comment le trafic intracellulaire de lymphocytes T favorise la reconnaissance des complexes MHC-peptides par le TCR. À l’aide de l’imagerie intracellulaire, des techniques de microscopie avancées (FRET) et de la protéomique de pointe (biotinylation in situ via APEX2), nous étudions les mécanismes endocytiques contrôlant la signalisation via le TCR. Plus précisément, nous examinons comment l’équilibre entre le recyclage ou la dégradation de plusieurs protéines clés pour l’activation des lymphocytes T, tels que le TCRzeta, Lck et LAT, contrôlent la signalisation en aval du TCR. En outre, nous étudions les conséquences à long terme de la présentation de l’antigène par des sous-types de DCs sur la différenciation, le devenir et la fonction des lymphocytes T. Les sous-types de DCs sont également influencés par les signaux environnementaux (y compris les facteurs du microenvironnement tumoral). Nous étudions comment ces signaux influent sur la diversité des DCs présentant l’antigène et sur les réponses des cellules T anti-tumorales. En particulier, nous étudions comment les DCs régulent le trafic et la fonction de lymphocytes T dans le contexte du cancer du sein et du poumon.