Responsable(s)
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Paradis Valérie
- 01 40 87 54 63
- valerie.paradis@bjn.aphp.fr
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Couvineau Alain
- 01 57 27 74 88
- alain.Couvineau@inserm.fr
De l’inflammation au cancer dans les maladies digestives (INDiD)
Équipe Paradis / Couvineau
Département Hépato‐gastroentérologie
Composition de l'équipe
Chercheurs ou Enseignant-Chercheurs statutaires
Doctorants
Etudiants
ITA : Ingénieur - Technicien
Protéomique
Présentation
Les maladies digestives chroniques, en particulier dans le contexte du syndrome métabolique (SM), représentent un problème majeur de santé publique avec une prévalence croissante des troubles inflammatoires impliquant le foie et le pancréas, qui favorisent le développement de cancers. L’obésité et le SM constituent des facteurs de risque communs et émergents pour les cancers du foie et du pancréas. Dans ce contexte, nous nous concentrons sur la physiopathologie de la séquence inflammation –> cancer dans le système digestif afin d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le passage de la prénéoplasie au cancer, ce qui devrait permettre d’accroître nos connaissances et de fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Nos recherches sont organisées autour de 3 axes :
Axe “Foie”
- Décrypter le rôle des cellules endothéliales dans le développement et la progression du carcinome hépatocellulaire lié au syndrome métabolique (CHC-SM) : Nous avons démontré l’effet pro-oncogène de la protéine endothéliale Fatty acid binding protein 4, et explorons le rôle de l’autophagie endothéliale dans le développement du CHC (Laouirem S, Oncogene 2019). Nous explorons le processus de transition endothéliale -mésenchymateuse dans ce contexte (Fondation ARC 2024).
- Identifier de nouveaux biomarqueurs tissulaires dans la cancérogenèse hépatique grâce à des technologies innovantes : nous avons établi une signature de 6 gènes prédictive de l’invasion microvasculaire dans le CHC par une approche d nanostring (Beaufrère, J Hep 2022). En utilisant l’imagerie par spectrométrie de masse, nous avons décrit le paysage moléculaire des cholangiocarcinomes et décrypté l’hétérogénéité intratumorale dans le large spectre des tumeurs primitives (Le Faouder, Proteomics Clin Appl 2019; Gigante, Cancers 2023). Nous utilisons des approches deap learning et l’IA pour améliorer le diagnostic morphologique des cancers du foie (Beaufrère, JHEP Rep 2024).
- Explorer l’hétérogénéité des tissus via des tranches de tissus (Precision-Cut-Tissue Slices) et des co-cultures 3D d’organoïdes : ces modèles reflètent mieux l’hétérogénéité des cellules et leur micro-environnement, et sont actuellement utilisés pour évaluer la sensibilité aux thérapies dans différents contextes cliniques (maladies métaboliques et tumeurs) (Hammoutène, JHEP Rep 2023). Nous construisons une plateforme de Tissue slicer (SLAICER) pour concevoir des chimiogrammes capables d’identifier les cancers sensibles ou résistants aux thérapies antitumorales (Ligue Nationale Contre le Cancer 2024).
Axe “Pancreas”
- Identifier les facteurs et les mécanismes moléculaires de l’inflammation/régénération du pancréas et du développement de lésions précancéreuses : Nous avons montré que l’absence du facteur de transcription Hnf1b entraîne une pancréatite et facilite la tumorigenèse avec le développement de néoplasie intraépithéliale pancréatique (PanIN) (Quilichini, Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2019). Nous avons mis en évidence l’étiologie et la physiopathologie du phénotype pancréatique MODY5/HNF1B dans un modèle murin de la maladie humaine (Quilichini, J Pathol 2021). Nous étudions le rôle de Hnf1b dans l’initiation des tumeurs Intracanalaires et Mucineuses du Pancréas (TIPMP) (Ligue Contre le Cancer 2022, Fondation ARC Fellowship). Nous étudions également les facteurs impliqués dans la métaplasie acino-canalaire et le développement des PanIN (Marstrand-Daucé, Int J Mol Sci. 2023).
- Le rôle du SM et de l’obésité dans le développement des lésions précancéreuses : Nous avons démontré qu’un IMC plus élevé chez l’homme était associé à un pancréas gras, de la fibrose et des PanIN, et montré l’augmentation des lésions prénéoplasiques et de l’infiltration graisseuse dans un modèle de rat (régime riche en graisses suivi d’une chirurgie bariatrique) par élasto-IRM quantitative (Rebours, Sci Rep 2018). Nous étudions les mécanismes impliqués et développons des séquences IRM pour améliorer la détection des lésions pancréatiques précoces chez les patients (PAIR Program 2018).
- Hétérogénéité et plasticité des néoplasmes pancréatiques et de leurs lésions précurseurs : Nous avons étudié l’hétérogénéité intertumorale des cellules tumorales (Puleo, Gastroenterology 2018 ; Hilmi, Eur J Cancer 202 ; Zao, Clin Cancer Res 2021), du stroma (Neuzillet, J Pathol 2019, 2022) et leur impact clinique en utilisant des modèles d’IA (Saillard, Nat Commun 2023). Pour stratifier les patients, nous avons développé plusieurs biomarqueurs prédictifs de la sensibilité à la gemcitabine, médicament central dans le cancer du pancréas, par différentes approches (Raffenne, Cancers 2019 ; Piquemal, Cancers 2020 ; Bachet, Clin Cancer Res 2020 ; Nicolle, Ann Oncol 2021 ; Trans Oncol 2022, J Clin Oncol 2023). Nos objectifs sont maintenant (i) de comprendre les signaux biologiques derrière l’hétérogénéité morphologique massive des adénocarcinomes pancréatiques et des tumeurs neuroendocrines grâce au profilage multiomique spatial (imagerie MALDI-transcriptomique spatiale couplée à l’IA) (INCa PRTK 2020, PL-BIO 2023, MIC 2022, NRFT 2022), (ii) de développer des biomarqueurs innovants basés sur l’IA ou la transcriptomique pour prédire le risque d’évolution du type le plus fréquent de lésions prénéoplasiques du pancréas, les TIPMP (Fondation ARC 2023, Ligue Contre le Cancer 2019, RHU OPERANDI 2022).
Axe “Le système OXA/OX1R dans l’inflammation et les cancers digestifs”:
- Propriétés anti-inflammatoires du système OxA/OX1R : Les récepteurs aux orexines (OX1R et OX2R) qui interagissent avec les orexines (OxA et OxB), sont exprimés de façon aberrante dans l’inflammation digestive et le cancer mais pas dans les tissus sains (Couvineau et al., 2018,2019,2020,2021,2022). Nous avons démontré que OX1R est exprimé dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), la pancréatite, la sclérose en plaques et le SM, où l’OxA induit un effet anti-inflammatoire (Messal N, Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018). L’OxA a fortement réduit les symptômes de la sclérose en plaques (Becquet, J Neuroinflammation 2019) et réduit la masse grasse chez la souris (Blais et al., PLOS One 2017).
- Propriétés anti-tumorales du système OxA/OX1R : OX1R est exprimé dans les cancers digestifs dont les cancers du pancréas, du foie, du colon et du poumon. Nous avons identifié le rôle antitumoral de l’OxA dans les cancers digestifs dans lesquels l’OxA a induit une apoptose dépendante de SHP2 et a conduit à un effet antitumoral dans des modèles précliniques (Dayot S, Oncotarget 2018). Le système OxA/OX1R a montré des actions anti-tumorales dans le cancer du pancréas résistant à la chimiothérapie (Voisin T, Front Oncol 2022). Des antagonistes antitumoraux se sont révélés capables de déclencher une apoptose dépendante de SHP2 impliquant la protéine Gq (Gratio, Cytometry 2023). Nous avons développé un anticorps synthétique qui mime le rôle anti-tumoral de l’orexine dans le cancer du pancréas et d’autres cancers (European Sanofi iAward 2020-2021, Patent).
Publications marquantes
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Date de publication : 28 novembre 2023 En savoir +
Imaging flow cytometry of tumoroids: A new method for studying GPCR expression
Cytometry A.
Auteurs : Gratio Valérie Dayot Stephanie Benadda Samira Nicole Pascal Saveanu Loredana Voisin Thierry Couvineau Alain
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Date de publication : 30 octobre 2023 En savoir +
Differential diagnosis of small hepatocellular nodules in cirrhosis: surrogate histological criteria of TERT promoter mutations
Histopathology.
Auteurs : Beaufrère Aurélie Paisley Sarah Ibrahima Ba Laouirem Samira Priori Victoria Cazier Hélène Loëtitia Favre Cauchy François Lesurtel Mickaël Julien Calderaro Kannengiesser Caroline Paradis Valérie
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Date de publication : 01 octobre 2023 En savoir +
Pathological overview of steatohepatitic hepatocellular carcinoma in a surgical series
Histopathology.
Auteurs : Loïc Trapani Beaufrère Aurélie Christian Hobeika Tatiana Codjia Albuquerque Miguel Mohamed Bouattour Lesurtel Mickaël Cauchy François Paradis Valérie
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Date de publication : 12 juillet 2023 En savoir +
A new NRF2 activator for the treatment of human metabolic dysfunction-associated fatty liver disease
JHEP Rep.
Auteurs : Hammoutene Adel Laouirem Samira Albuquerque Miguel Nathalie Colnot Brzustowski Angelique Valla Dominique Nicolas Provost Philippe Delerive Paradis Valérie QUID-NASH Research Group
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Date de publication : 12 juin 2023 En savoir +
Editorial: A year in review: discussions in molecular and structural endocrinology
Front Endocrinol (Lausanne).
Auteurs : Couvineau Alain Ernestina Marianna De Francesco
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Date de publication : 09 juin 2023 En savoir +
Acinar-to-Ductal Metaplasia (ADM): On the Road to Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN) and Pancreatic Cancer
Int J Mol Sci.
Auteurs : Louis Marstrand-Daucé Lorenzo Diane Anaïs Chassac Nicole Pascal Couvelard Anne Haumaitre Cécile
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Date de publication : 31 mai 2023 En savoir +
Efficiency of Orexin-A for Inflammatory Flare and Mucosal Healing in Experimental Colitis: Comparison with the Anti-TNF Alpha Infliximab
Int J Mol Sci.
Auteurs : Anne Blais Annaïg Lan François Blachier Robert Benamouzig Pauline Jouet Couvineau Alain
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Date de publication : 01 avril 2023 En savoir +
MALDI Imaging, a Powerful Multiplex Approach to Decipher Intratumoral Heterogeneity: Combined Hepato-Cholangiocarcinomas as Proof of Concept
Cancers.
Auteurs : Elia Gigante Cazier Hélène Albuquerque Miguel Laouirem Samira Beaufrère Aurélie Paradis Valérie
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Date de publication : 01 février 2023 En savoir +
Pathogenesis of primary liver carcinomas
J Hepatol.
Auteurs : Paradis Valérie Jessica Zucman-Rossi
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Date de publication : 16 décembre 2022 En savoir +
Selective disruption of NRF2-KEAP1 interaction leads to NASH resolution and reduction of liver fibrosis in mice
JHep Reports
Auteurs : Klaus Seedorf Csaba Weber Cedric Vinson Sylvie Berger Laurent-Michel Vuillard Arpad Kiss Stephanie Creusot Olivier Broux Anne Geant Catherine Ilic Karine Lemaitre Johann Richard Hammoutene Adel Julien Mahieux Virginie Martigny Didier Durand Fabien Melchiore Miklos Nyerges Paradis Valérie Nicolas Provost Valérie Duvivier Philippe Delerive
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Date de publication : 01 septembre 2022 En savoir +
Molecular deciphering of primary liver neuroendocrine neoplasms confirms their distinct existence with foregut-like profile
J Pathol.
Auteurs : De Mestier Louis Nicolle Rémy Poté Nicolas Rebours Vinciane Cauchy François Olivia Hentic Frédérique Maire Ronot Maxime Lebtahi Rachida Sauvanet Alain Paradis Valérie Ruszniewski Philippe Couvelard Anne Cros Jérome
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Date de publication : 28 juillet 2022 En savoir +
The Orexin receptors: Structural and anti-tumoral properties
Front Endocrinol (Lausanne).
Auteurs : Couvineau Alain Nicole Pascal Gratio Valérie Voisin Thierry
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Date de publication : 25 juillet 2022 En savoir +
Replication stress triggered by nucleotide pool imbalance drives DNA damage and cGAS-STING pathway activation in NAFLD
Dev Cell.
Auteurs : Romain Donne Maëva Saroul-Ainama Pierre Cordier Hammoutene Adel Christelle Kabore Mira Stadler Ivan Nemazanyy Isabelle Galy-Fauroux Mounia Herrag Tobias Riedl Marie Chansel-Da Cruz Stefano Caruso Stéphanie Bonnafous Rupert Öllinger Roland Rad Kristian Unger Albert Tran Jean-Pierre Couty Philippe Gual Paradis Valérie Séverine Celton-Morizur Mathias Heikenwalder Patrick Revy Chantal Desdouets
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Date de publication : 31 mars 2022 En savoir +
Characterization and Pharmacological Validation of a Preclinical Model of NASH in Göttingen Minipigs
J Clin Exp Hepatol.
Auteurs : Valérie Duvivier Stéphanie Creusot Olivier Broux Aurélie Helbert Ludovic Lesage Kevin Moreau Nicolas Lesueur Lindsay Gerard Karine Lemaitre Nicolas Provost Edwige-Ludiwyne Hubert Tania Baltauss Brzustowski Angélique Nathalie De Preville Julia Geronimi Lucie Adoux Franck Letourneur Hammoutene Adel Valla Dominique Paradis Valérie Philippe Delerive
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Date de publication : 11 février 2022 En savoir +
Procollagen C-Proteinase Enhancer-1 (PCPE-1) deficiency in mice reduces liver fibrosis but not NASH progression
PLoS One.
Auteurs : Patricia Sansilvestri Morel Valerie Duvivier Florence Bertin Nicolas Provost Hammoutene Adel Edwige-Ludiwyne Hubert Arantxa Gonzalez Isabelle Tupinon-Mathieu Paradis Valérie Philippe Delerive
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Date de publication : 01 février 2022 En savoir +
Gene expression signature as a surrogate marker of microvascular invasion on routine hepatocellular carcinoma biopsies
J Hepatol.
Auteurs : Beaufrère Aurélie Stefano Caruso Julien Calderaro Poté Nicolas Jean-Charles Bijot Gabielle Couchy Cauchy François Vilgrain Valérie Jessica Zucman-Rossi Paradis Valérie
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Date de publication : 28 novembre 2021 En savoir +
Orexins: A promising target to digestive cancers, inflammation, obesity and metabolism dysfunctions
World J Gastroenterol.
Auteurs : Couvineau Alain Voisin Thierry Nicole Pascal Gratio Valérie Anne Blais
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Date de publication : 01 juillet 2021 En savoir +
Transarterial chemoembolisation enhances programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in hepatocellular carcinoma
Histopathology.
Auteurs : Ahmed Montasser Beaufrère Aurélie Cauchy François Mohamed Bouattour Soubrane Olivier Albuquerque Miguel Paradis Valérie
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Date de publication : 29 juin 2021 En savoir +
Long-term outcomes following resection of hepatocellular adenomas with small foci of malignant transformation or malignant adenomas
JHEP Rep.
Auteurs : Sophie Chopinet Cauchy François Christian Hobeika Beaufrère Aurélie Poté Nicolas Farges Olivier Dokmak Safi Mohamed Bouattour Ronot Maxime Vilgrain Valérie Paradis Valérie Soubrane Olivier
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Date de publication : 01 mai 2021 En savoir +
Insights into the etiology and physiopathology of MODY5/HNF1B pancreatic phenotype with a mouse model of the human disease
J Pathol.
Auteurs : Evans Quilichini Mélanie Fabre Christoffer Nord Thassadite Dirami Axelle Le Marec Silvia Cereghini Raymond C Pasek Maureen Gannon Ulf Ahlgren Haumaitre Cécile
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Date de publication : 11 mars 2021 En savoir +
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Arising in Young and Old Patients Displays Similar Molecular Features
Cancers (Basel) .
Auteurs : Raffenne Jérome Fernando A Martin Rémy Nicolle Marina Konta Yuna Blum Jérôme Torrisani Francesco Puleo Jean Baptiste Bachet Magali Svrcek Armel Bardier-Dupas Jean Francois Emile Peter Demetter Miroslav Radman Jean Luc Van Laethem Hammel Pascal Rebours Vinciane Paradis Valérie Couvelard Anne Cros Jérome
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Date de publication : 28 août 2020 En savoir +
Prognostic value of desmoplastic stroma in intrahepatic cholangiocarcinoma
Modern Pathology.
Auteurs : Guedj Nathalie Lorraine Blaise Cauchy François Albuquerque Miguel Soubrane Olivier Paradis Valérie
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Date de publication : 24 août 2020 En savoir +
New insights into the pathophysiology and clinical care of rare primary liver cancers
JHEP Rep.
Auteurs : Elia Gigante Paradis Valérie Ronot Maxime Cauchy François Soubrane Olivier Nathalie Ganne-Carrié Jean-Charles Nault
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Date de publication : 01 mars 2020 En savoir +
A defect in endothelial autophagy occurs in patients with non-alcoholic steatohepatitis and promotes inflammation and fibrosis
J Hepatol.
Auteurs : Hammoutene Adel Biquard Louise Juliette Lasselin Marouane Kheloufi Tanguy Marion Anne-Clémence Vion Jules Mérian Nathalie Colnot Xavier Loyer Alain Tedgui Patrice Codogno Lotersztajn Sophie Paradis Valérie Chantal M Boulanger Rautou Pierre-Emmanuel
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Date de publication : 13 janvier 2020 En savoir +
The histone acetyltransferase hMOF promotes vascular invasion in hepatocellular carcinoma
Liver Int.
Auteurs : Poté Nicolas Cros Jérome Laouirem Samira Raffenne Jérome Negrão M Albuquerque Miguel Bedossa Pierre Godinho Ferreira M Ait Si Ali S Fior R Paradis Valérie
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Date de publication : 31 décembre 2019 En savoir +
Combining imaging and tumour biopsy improves the diagnosis of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma
Liver Int.
Auteurs : Gigante E Ronot Maxime Bertin C Ciolina M Bouattour M Dondero F Cauchy F Soubrane Olivier Paradis Valérie
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Date de publication : 20 juin 2019 En savoir +
Pancreatic Ductal Deletion of Hnf1b Disrupts Exocrine Homeostasis, Leads to Pancreatitis, and Facilitates Tumorigenesis
Cell Mol Gastroenterol Hepatol.
Auteurs : Evans Quilichini Mélanie Fabre Thassadite Dirami Aline Stedman Matias De Vas Ozge Ozguc Raymond C Pasek Silvia Cereghini Lucie Morillon Carmen Guerra Couvelard Anne Maureen Gannon Haumaitre Cécile
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Date de publication : 01 mai 2019 En savoir +
Inter- and intra-tumoural heterogeneity in cancer-associated fibroblasts of human pancreatic ductal adenocarcinoma
J Pathol.
Auteurs : Cindy Neuzillet Annemilaï Tijeras-Raballand Chanthirika Ragulan Cros Jérome Yatish Patil Matthieu Martinet Mert Erkan Jörg Kleeff Jeremy Wilson Minoti Apte Marie Tosolini Abigail S Wilson Francesca R Delvecchio Corinne Bousquet Paradis Valérie Hammel Pascal Anguraj Sadanandam Hemant M Kocher
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Date de publication : 21 janvier 2019 En savoir +
Prognostic Biomarkers in Pancreatic Cancer: Avoiding Errata When Using the TCGA Dataset
Cancers (Basel).
Auteurs : Nicolle Rémy Raffenne Jérome Paradis Valérie Couvelard Anne Aurelien de Reynies Yuna Blum Cros Jérome
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Date de publication : 18 août 2018 En savoir +
Ectopic expression of OX1R in ulcerative colitis mediates anti-inflammatory effect of orexin-A.
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.
Auteurs : Messal N Fernandez N Dayot Stephanie Gratio Valérie Nicole Pascal Prochasson C Chantret Isabelle LeGuilloux G Jarry A Couvelard Anne Treton Xavier Voisin Thierry Ogier-Denis Eric Couvineau Alain