Responsable(s)
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Paradis Valérie
- 01 40 87 54 63
- valerie.paradis@bjn.aphp.fr
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Couvineau Alain
- 01 57 27 74 88
- alain.Couvineau@inserm.fr
De l’inflammation au cancer dans les maladies digestives (INDiD)
Équipe Paradis / Couvineau
Département Hépato‐gastroentérologie
Composition de l'équipe
Chercheur ou Enseignant-Chercheur statutaire
Doctorant
Etudiant
ITA : Ingénieur - Technicien
Protéomique
Présentation
Ce projet résulte de la fusion de 3 équipes du précédent contrat quinquennal et vise à étudier la physiopathologie de certains aspects de la séquence inflammation-cancer, l’identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et le développement d’approches thérapeutiques innovantes dans la cancérogenèse digestive. Il comprend 2 thèmes principaux. Le 1er axe de recherche s’intéressera à la cancérogenèse hépatique associée au syndrome métabolique et visera à préciser les mécanismes spécifiques mis en jeu dans la physiopathogénie des lésions hépatiques inflammatoires précoces par des approches d’imagerie in situ (protéomique et lipidomique) et l’étude de leur progression vers le carcinome hépatocellulaire en déterminant la contribution de l’environnement lipidique (hépatique ou viscéral). Le 2nd axe visera à étudier le rôle des GPCR afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques : (1) Etude des orexines et de leurs récepteurs, en tant que molécules pro-apoptotiques, et (2) CXCR4, molécule impliquée dans la survie et le potentiel invasif des cellules tumorales. Nous évaluerons les effets de ces cibles dans des modèles précliniques de cancers digestifs ayant développé des mécanismes de résistance à des drogues conventionnelles cytotoxiques ou thérapies ciblées.
Le syndrome Métabolique (SM) devient l’un des principaux facteurs de risque d’hépatopathies chroniques et donc de cancer du foie au premier rang dusquel le carcinome hépatocellulaire (CHC). Le processus de cancérogénèse hépatique lié au SM est complexe et met en jeu le développement de lésions tissulaires hépatiques (stéatose/stéato-hépatite et fibrose), mais également un environnement inflammatoire systémique via la production d’adipokines, principalement par le tissu adipeux viscéral.
Notre projet vise à :
- étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des lésions hépatiques précoces associées au SM (stéatose et stéato-hépatite) qui débutent dans la région centrolobulaire en caractérisant le profil lipidomique hépatique par une approche in situ. Cette étude permettra d’identifier les médiateurs profibrogéniques spécifiquement induits au cours de la progression des lésions hépatiques observées au cours du SM et d’évaluer leur rôle fonctionnel dans le processus de fibrogenèse dans des modèles de coculture cellulaire (cellules étoilées du foie/hépatocytes/cellules endothéliales).
- Préciser les mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans la progression tumorale associée au SM en étudiant le rôle du tissu adipeux viscéral via la production des Fatty Acid Binging Proteins (FABPs), chaperonnes lipidiques impliquées dans le trafic des acides gras. Nous nous intéressons plus particulièrement à FABP4 et déterminerons son rôle pro-oncogénique dans des modèles experimentaux in vitro et in vivo. Nous étudierons également l’impact des modifications tissulaires du parenchyme hépatique péritumoral sur le développement du CHC par une approche de protéomique et lipidomique in situ. Dans ce contexte, nous évaluerons les effets anti-tumoraux de cibles thérapeutiques potentielles, comme la metformine.
L’ensemble de ce projet repose sur le développement d’outils technologiques originaux mis au point dans le laboratoire, tels que la protéomique et lipidomique in situ (MALDI imaging), le modèle ex vivo de culture de coupes tissulaires fraiches, et de modèles animaux reproduisant les lésions hépatiques associées au SM (High fat diet, fructose diet, …). Pour la caractérisation moléculaires des espèces identifiées par MALDI, nous collaborons étroitement avec le groupe de JM Camadro (Institut J. Monod, Paris).
GPCRs et cancers digestifs (Groupe Couvineau Alain)
Depuis plusieurs années, il est apparu que les récepteurs couplés aux proteines G (GPCR) étaient des cibles potentielles dans le traitement de certains cancers. Dans ce contexte, notre projet est d’étudier le rôle d’un de ces GPCR, à savoir le récepteur des orexines dans le développement des cancers digestifs. Les orexines sont des neuropeptides qui interagissent avec deux récepteurs, OX1R et OX2R. Elles sont impliquées dans la régulation du sommeil, de la prise alimentaire et dans l’addiction aux drogues. Notre groupe a montré que les orexines via leur récepteur OX1R, étaient capables d’induire une forte apoptose dans des lignées cellulaires cancéreuses coliques humaines. Cette apoptose mitochondriale implique le recrutement de la protéine SHP2 via des séquences ITIM présents au niveau de l’interface intracellulaire des récepteurs. Nous avons montré qu’OX1R est exprimé de manière aberrante dans les cancers digestifs incluant les cancers du côlon, du pancréas et du foie mais n’est pas présent dans le tissu sain. De plus nous avons montré que les orexines avaient des effets anti-tumoraux puissants dans des modèles pré-cliniques de cancers digestifs.
Notre projet vise à:
- Étudier la présence des orexines et de leurs récepteurs dans les états inflammatoires et précancéreux, spécialement dans les MICI et les lésions adénomateuses coliques et pancréatiques (polypes, PanIN..). Afin d’évaluer, le rôle des orexines et de leurs récepteurs durant la carcinogénèse, nous utiliserons différents modèles animaux incluant les modèles de souris traitées au DSS (aigue et chronique) ou bien des souris génétiquement modifiées comme les souris EXCY2 (E. Ogier-Denis, Paris) ou IL10-/- (A. Jarry, Nantes) lesquelles développent spontanément des tumeurs coliques sur colite inflammatoire. Des modèles de xénogreffes à partir de tumeurs prélevées chez le patient (xenograft derived patient, PDX) sont aussi en cours de développement.
- Etudier le rôle des orexines sur les cellules isolées et/ou des explants tumoraux maintenus en culture à partir de tumeurs (côlon, foie, pancréas) prélevées chez le patient. Cette technologie innovante développée au sein de l’équipe permettra d’étudier ex vivo l’effet anti-tumoral des orexines par mesure des marqueurs de l’apoptose, de l’hypoxie et de l’angiogenèse.
- Etudier les voies de signalisation déclenchées par OX1R et dans lesquelles le recrutement de SHP2 et l’activation de la voie du stress oxydatif (P38, ROS, NRF2….) sont impliquées dans le déclenchement de l’apoptose mitochondriale conduisant aux effets anti-tumoraux des orexines voire de leur effets anti-inflammatoires.
- Définir les relations structure-fonction des orexines et de son récepteur OX1R afin de développer des agonistes ayant un intérêt thérapeutique dans le traitement des cancers digestifs (côlon, foie et pancréas). En effet la connaissance des résidus impliqués dans l’interaction ligand/récepteur par des approches d’alanine-scanning, de mutagénèse dirigée associée à la modélisation moléculaire permettra en partenariat avec un groupe pharmaceutique de designer des molécules candidates. Des approches alternatives comme la production d’anticorps mimant l’effet agoniste des orexines sont aussi envisagées.
Ce projet à terme devrait permettre de :
- comprendre le rôle de certains GPCRs comme les récepteurs OX dans l’induction des processus apoptotiques ;
- définir le rôle potentiel des orexines dans le traitement des cancers digestifs et des MICI ;
- développer des molécules innovantes à visée thérapeutiques.
Publications marquantes
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Date de publication : 16 décembre 2022 En savoir +
Selective disruption of NRF2-KEAP1 interaction leads to NASH resolution and reduction of liver fibrosis in mice
JHep Reports
Auteurs : Klaus Seedorf Csaba Weber Cedric Vinson Sylvie Berger Laurent-Michel Vuillard Arpad Kiss Stephanie Creusot Olivier Broux Anne Geant Catherine Ilic Karine Lemaitre Johann Richard Hammoutene Adel Julien Mahieux Virginie Martigny Didier Durand Fabien Melchiore Miklos Nyerges Paradis Valérie Nicolas Provost Valérie Duvivier Philippe Delerive
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Date de publication : 01 septembre 2022 En savoir +
Molecular deciphering of primary liver neuroendocrine neoplasms confirms their distinct existence with foregut-like profile
J Pathol.
Auteurs : De Mestier Louis Nicolle Rémy Poté Nicolas Rebours Vinciane Cauchy François Olivia Hentic Frédérique Maire Ronot Maxime Lebtahi Rachida Sauvanet Alain Paradis Valérie Ruszniewski Philippe Couvelard Anne Cros Jérome
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Date de publication : 25 juillet 2022 En savoir +
Replication stress triggered by nucleotide pool imbalance drives DNA damage and cGAS-STING pathway activation in NAFLD
Dev Cell.
Auteurs : Romain Donne Maëva Saroul-Ainama Pierre Cordier Hammoutene Adel Christelle Kabore Mira Stadler Ivan Nemazanyy Isabelle Galy-Fauroux Mounia Herrag Tobias Riedl Marie Chansel-Da Cruz Stefano Caruso Stéphanie Bonnafous Rupert Öllinger Roland Rad Kristian Unger Albert Tran Jean-Pierre Couty Philippe Gual Paradis Valérie Séverine Celton-Morizur Mathias Heikenwalder Patrick Revy Chantal Desdouets
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Date de publication : 31 mars 2022 En savoir +
Characterization and Pharmacological Validation of a Preclinical Model of NASH in Göttingen Minipigs
J Clin Exp Hepatol.
Auteurs : Valérie Duvivier Stéphanie Creusot Olivier Broux Aurélie Helbert Ludovic Lesage Kevin Moreau Nicolas Lesueur Lindsay Gerard Karine Lemaitre Nicolas Provost Edwige-Ludiwyne Hubert Tania Baltauss Brzustowski Angélique Nathalie De Preville Julia Geronimi Lucie Adoux Franck Letourneur Hammoutene Adel Valla Dominique Paradis Valérie Philippe Delerive
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Date de publication : 11 février 2022 En savoir +
Procollagen C-Proteinase Enhancer-1 (PCPE-1) deficiency in mice reduces liver fibrosis but not NASH progression
PLoS One.
Auteurs : Patricia Sansilvestri Morel Valerie Duvivier Florence Bertin Nicolas Provost Hammoutene Adel Edwige-Ludiwyne Hubert Arantxa Gonzalez Isabelle Tupinon-Mathieu Paradis Valérie Philippe Delerive
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Date de publication : 01 février 2022 En savoir +
Gene expression signature as a surrogate marker of microvascular invasion on routine hepatocellular carcinoma biopsies
J Hepatol.
Auteurs : Beaufrère Aurélie Stefano Caruso Julien Calderaro Poté Nicolas Jean-Charles Bijot Gabielle Couchy Cauchy François Vilgrain Valérie Jessica Zucman-Rossi Paradis Valérie
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Date de publication : 28 novembre 2021 En savoir +
Orexins: A promising target to digestive cancers, inflammation, obesity and metabolism dysfunctions
World J Gastroenterol.
Auteurs : Couvineau Alain Voisin Thierry Nicole Pascal Gratio Valérie Anne Blais
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Date de publication : 01 juillet 2021 En savoir +
Transarterial chemoembolisation enhances programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in hepatocellular carcinoma
Histopathology.
Auteurs : Ahmed Montasser Beaufrère Aurélie Cauchy François Mohamed Bouattour Soubrane Olivier Albuquerque Miguel Paradis Valérie
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Date de publication : 29 juin 2021 En savoir +
Long-term outcomes following resection of hepatocellular adenomas with small foci of malignant transformation or malignant adenomas
JHEP Rep.
Auteurs : Sophie Chopinet Cauchy François Christian Hobeika Beaufrère Aurélie Poté Nicolas Farges Olivier Dokmak Safi Mohamed Bouattour Ronot Maxime Vilgrain Valérie Paradis Valérie Soubrane Olivier
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Date de publication : 11 mars 2021 En savoir +
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Arising in Young and Old Patients Displays Similar Molecular Features
Cancers (Basel) .
Auteurs : Raffenne Jérome Fernando A Martin Rémy Nicolle Marina Konta Yuna Blum Jérôme Torrisani Francesco Puleo Jean Baptiste Bachet Magali Svrcek Armel Bardier-Dupas Jean Francois Emile Peter Demetter Miroslav Radman Jean Luc Van Laethem Hammel Pascal Rebours Vinciane Paradis Valérie Couvelard Anne Cros Jérome
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Date de publication : 28 août 2020 En savoir +
Prognostic value of desmoplastic stroma in intrahepatic cholangiocarcinoma
Modern Pathology.
Auteurs : Guedj Nathalie Lorraine Blaise Cauchy François Albuquerque Miguel Soubrane Olivier Paradis Valérie
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Date de publication : 24 août 2020 En savoir +
New insights into the pathophysiology and clinical care of rare primary liver cancers
JHEP Rep.
Auteurs : Elia Gigante Paradis Valérie Ronot Maxime Cauchy François Soubrane Olivier Nathalie Ganne-Carrié Jean-Charles Nault
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Date de publication : 01 mars 2020 En savoir +
A defect in endothelial autophagy occurs in patients with non-alcoholic steatohepatitis and promotes inflammation and fibrosis
J Hepatol.
Auteurs : Hammoutene Adel Biquard Louise Juliette Lasselin Marouane Kheloufi Tanguy Marion Anne-Clémence Vion Jules Mérian Nathalie Colnot Xavier Loyer Alain Tedgui Patrice Codogno Lotersztajn Sophie Paradis Valérie Chantal M Boulanger Rautou Pierre-Emmanuel
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Date de publication : 13 janvier 2020 En savoir +
The histone acetyltransferase hMOF promotes vascular invasion in hepatocellular carcinoma
Liver Int.
Auteurs : Poté Nicolas Cros Jérome Laouirem Samira Raffenne Jérome Negrão M Albuquerque Miguel Bedossa Pierre Godinho Ferreira M Ait Si Ali S Fior R Paradis Valérie
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Date de publication : 31 décembre 2019 En savoir +
Combining imaging and tumour biopsy improves the diagnosis of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma
Liver Int.
Auteurs : Gigante E Ronot Maxime Bertin C Ciolina M Bouattour M Dondero F Cauchy F Soubrane Olivier Paradis Valérie
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Date de publication : 01 mai 2019 En savoir +
Inter- and intra-tumoural heterogeneity in cancer-associated fibroblasts of human pancreatic ductal adenocarcinoma
J Pathol.
Auteurs : Cindy Neuzillet Annemilaï Tijeras-Raballand Chanthirika Ragulan Cros Jérome Yatish Patil Matthieu Martinet Mert Erkan Jörg Kleeff Jeremy Wilson Minoti Apte Marie Tosolini Abigail S Wilson Francesca R Delvecchio Corinne Bousquet Paradis Valérie Hammel Pascal Anguraj Sadanandam Hemant M Kocher
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Date de publication : 01 avril 2019 En savoir +
Endothelial fatty liver binding protein 4: a new targetable mediator in hepatocellular carcinoma related to metabolic syndrome.
Oncogene.
Auteurs : Laouirem Samira Sannier A Norkowski E Cauchy F Doblas Sabrina Rautou Pierre-Emmanuel Albuquerque Miguel Garteiser Philippe Sognigbé L Raffenne Jérome Van Beers Bernard Soubrane Olivier Bedossa Pierre Cros Jérome Paradis Valérie
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Date de publication : 21 janvier 2019 En savoir +
Prognostic Biomarkers in Pancreatic Cancer: Avoiding Errata When Using the TCGA Dataset
Cancers (Basel).
Auteurs : Nicolle Rémy Raffenne Jérome Paradis Valérie Couvelard Anne Aurelien de Reynies Yuna Blum Cros Jérome
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Date de publication : 01 janvier 2019 En savoir +
Proteomic Landscape of Cholangiocarcinomas Reveals Three Different Subgroups According to Their Localization and the Aspect of Non-Tumor Liver.
Proteomics Clin Appl.
Auteurs : Le Faouder Julie Gigante E Léger T Albuquerque Miguel Beaufrère A Soubrane Olivier Dokmak S Camadro JM Cros Jérome Paradis Valérie
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Date de publication : 18 août 2018 En savoir +
Ectopic expression of OX1R in ulcerative colitis mediates anti-inflammatory effect of orexin-A.
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.
Auteurs : Messal N Fernandez N Dayot Stephanie Gratio Valérie Nicole Pascal Prochasson C Chantret Isabelle LeGuilloux G Jarry A Couvelard Anne Treton Xavier Voisin Thierry Ogier-Denis Eric Couvineau Alain
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Date de publication : 01 avril 2018 En savoir +
Contribution of virtual biopsy to the screening of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma: A pilot study
Liver Int.
Auteurs : Poté Nicolas Cauchy François Albuquerque Miguel Cros Jérome Soubrane Olivier Bedossa Pierre Paradis Valérie