NOX1, une NADPH oxydase principalement exprim\u00e9e dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales du c\u00f4lon, est maintenant reconnue comme un acteur cl\u00e9 de l'immunit\u00e9 et de l'hom\u00e9ostasie intestinale via sa capacit\u00e9 \u00e0 coordonner plusieurs fonctions importantes des cellules \u00e9pith\u00e9liales. NOX1 produit des formes r\u00e9actives de l'oxyg\u00e8ne (FRO) qui sont des mol\u00e9cules \u00e0 double effet, b\u00e9n\u00e9fique et toxiques. Une question qui reste pos\u00e9e est comment la production des FRO par NOX1 est contr\u00f4l\u00e9e in vivo pour permettre les effets b\u00e9n\u00e9fiques tout en \u00e9vitant les dommages oxydatifs \u00e0 l\u2019origine des pathologies. Dans cette \u00e9tude nous montrons que la prot\u00e9ine kinase CK2, restreint l'activit\u00e9 de NOX1 dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales du c\u00f4lon et limite la colite exp\u00e9rimentale. En utilisant plusieurs approches compl\u00e9mentaires, nous avons identifi\u00e9 la CK2 comme un partenaire majeur de NOXO1, la sous-unit\u00e9 organisatrice de NOX1, dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales du c\u00f4lon dans les conditions inflammatoires. La CK2 phosphoryle NOXO1 sur plusieurs sites, comme le montre la spectrom\u00e9trie de masse, et le CX-4945, un inhibiteur hautement s\u00e9lectif de la CK2, augmente la g\u00e9n\u00e9ration des ROS par NOX1 dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales et les organo\u00efdes de c\u00f4lon humain. Par ailleurs, l'activit\u00e9 de la CK2 est fortement r\u00e9duite au cours de la colite exp\u00e9rimentale induite par le TNBS alors que l'expression des sous-unit\u00e9s de NOX1 est augment\u00e9e. De plus dans ce mod\u00e8le, le CX-4945 exacerbe l\u2019inflammation intestinale comme en t\u00e9moigne l\u2019augmentation de la production de CXCL1, des ROS, de la peroxydation lipidique et des l\u00e9sions tissulaires. Ces r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que la prot\u00e9ine kinase CK2 agit comme un frein mol\u00e9culaire pour limiter l'activation de NOX1, et que la chute de son activit\u00e9 au cours de la colite exp\u00e9rimentale peut entra\u00eener une production excessive de ROS, contribuant ainsi \u00e0 la pathogen\u00e8se. Les strat\u00e9gies permettant l\u2019activation de la CK2 pourraient constituer une nouvelle approche th\u00e9rapeutique efficace dans les maladies inflammatoires de l'intestin.<\/p>[:]","paragraphe_en":"[:fr]
NOX1, an NADPH oxidase predominantly expressed in colon epithelial cells, has emerged as a prime regulator of mucosal immunity and homeostasis through its ability to coordinate several important epithelial cell functions. A critical question still unanswered is how the production of reactive oxygen species (ROS) by NOX1 is controlled in vivo to allow the beneficial effects while avoiding oxidative damage and diseases from these inherently toxic molecules. Here, we report that the ubiquitous protein kinase CK2 limits NOX1 activity in colonic epithelial cells and lessens experimental colitis. Using several complementary approaches, we identified CK2 as a major partner of the NOX1 organizer subunit, NOXO1, in colon epithelial cells under inflammatory conditions. CK2 phosphorylated NOXO1 on several sites, as shown by mass spectrometry, and the highly selective CK2 inhibitor, CX-4945, increased ROS generation by NOX1 in human colon epithelial cells and organoids. Strikingly, CK2 activity dropped in TNBS-induced acute colitis while NOX1 expression increased, and CX-4945 exacerbated colitis inflammation as shown by increased CXCL1, ROS, lipid peroxidation and colon damage. Our data suggest that CK2 acts as a molecular brake to control NOX1 activation and that loss of CK2 activity during acute colitis may result into excessive ROS production, contributing to pathogenesis. Strategies to activate CK2 could be an effective novel therapeutic approach in inflammatory bowel diseases.<\/p>[:]","documents":null},"yoast_head":"\n